אם אתה נמצא בפיתוח תרופות זמן מה, עלייתם של טיפולי GLP-1 עשויה להישמע לך מוכרת: פריצת דרך מתגלה לאחר שנים של עבודה קשה במרפאה. מנהיג לוכד את השוק. מיליארדים נעשים. קופיקטים עוקבים אחריה, בתקווה לפרוסת העוגה.
זה סיפורם של מעכבי PD-1 וה- בום אימונותרפיה זה הגדיר מחדש את האופן בו אנו מטפלים בסרטן לפני עשור. הרבה מבפנים בתעשייה קוראים לעתים קרובות למהפכת סרטן זו כשמדברים על עליית המטאורי של GLP-1. אולם במסגרת ההיסטוריה הקומה של PD-1 טמונה סימן אזהרה מהבהב לגישה “מהירה”, אומרים מומחים. הסיבה לכך היא שהמציאות הקשה שהונחה עם מעכבי PD-1 היא שרבות מהחברות הממרות על היותן התרופה השנייה או השלישית באינדיקציה לא יצליחו.
למרות שהאונקולוגיה היא השוק הדומיננטי של מו”פ בעשור האחרון, “יש מספר גדול של חברות ביוטכנולוגיה, כמו גם חברות פארמה גדולות, וממהירות להיכנס למרחב GLP-1 בקצב שלא נראה לפני כן, אפילו עם PD-1,” אמר אקדש פאטל, אנליסט פארמה בגלובלדטה, אפילו ביו -סייסו “המירוץ מהשער להשגת טיפול יעיל ביותר של GLP-1 היה ענק.”
מנצחים ומפסידים במרחב PD-1
Keytruda היה הטיפול הראשון המאושר על ידי PD-1, שנכנס לשוק בספטמבר 2014, אך הג’וקינג לעליונות במרחב החלה הרבה לפני שאושר אי פעם את התרופה. הלהטנים האימונו-אונקולוגיים של מרק לא תמיד היה הטיפולי הסרטן הדומיננטי. בעוד שהטיפול ב- PD-1 של בריסטול מאיירס SQUIBB אושר אופיבו במקום השני בדצמבר 2014, הוא הקים במהירות הובלת מכירות. בסוף 2015, אופדיבו הניבה 942 מיליון דולר במכירות של שנה מלאה מול 566 מיליון דולר של Keytruda.
“בתחילה, בריסטול מאיירס סקוויב שולט במירוץ הזה – היו להם אישורים רחבים יותר ואינדיקציות גדולות יותר”, אמר מאט פיפס, שותף בוויליאם בלייר, ביו -סייסו “ואז מרק השתלט לחלוטין על סמך תכנון ניסוי טוב יותר ואישורים בסרטן הריאות.”
מהיר קדימה לשנת 2024, תוצאות לשנה שלמה מראות את המפרץ שקיים כיום בין שני הטיפולים, כאשר Keytruda מייצרת מכירות עולמיות של 29.4 מיליארד דולר-בהרבה סם השנה הנמכר ביותר– בזמן שאופדיבו הביא רק 9.3 מיליארד דולר ברחבי העולם. עם זאת, זה היה עדיין מספיק כדי להפוך את המספר תשע משבצת ברשימת ה- העשירייה הגבוהה ביותר התרופות הנמכרות ביותר משנת 2024והוא עדיין מרוויח בריא עבור BMS. מכירותיו של Opdivo נפלו מקייטרודה בסביבות 2018 ומעולם לא המציאו את הפער; מכירות המיוצרות על ידי שני הטיפולים מראות את היקף השוק ואת ההזדמנות למתחרים לגלוש פרוסה קטנה יותר אך משמעותית.
ישנן דוגמאות נוספות לתרופות שפותחו מאוחר יותר אך בסופו של דבר הפכו מוצלחות יותר, צוין פיפס, כמו בסטטינים ומעכבי TNF-Alpha. בהיסטוריה זו עולה כי מפתחי תרופות לאחר הרזיה יוכלו להדביק את אלי לילי ונובו נורדיסק, מנהיגי השוק הנוכחייםו
מעבר לשני הטיפולים הגדולים ב- PD-1, עדיין היה מקום לשני משתתפים גדולים אחרים לגלף נתח שוק, ב- Tecentriq של רוש ובאימפינזי של אסטרזנקה, ששניהם מעכבים את בן זוגו המולקולרי של PD-1, PD-L1, אמר פיפס. מבין הטיפולים שהגיעו מאוחר יותר לשוק, האסטרטגיה הייתה ללכת אחרי אינדיקציות קטנות יותר שלא היו ממוקדות כבר על ידי BMS או MERCK. Tecentriq PD-1 של רוש, למשל, השיג מכירות של 4.1 מיליארד דולר ברחבי העולם בשנת 2024, והפך למוכר האונקולוגיה המוביל של הפארמה השוויצרית. Imfinzi PD-1 של Astrazeneca הכניס באותה שנה 4.7 מיליארד דולר, התרופה השלישית בגודלה בסך הכל עבור החברה בבריטניה.
אפילו נגד משקולות כבדות כאלה, חברות קטנות יותר עדיין דוחפות קדימה עם PD-1s. Incyte Biosciences קיבל אישור למעכב ה- PD-1 שלה, Zynyz, בשנת 2023ו התרופה הביאה מכירות של 3 מיליון דולר לשנת 2024 המלאה. כשנשאל על האפשרות להבדיל במרחב תחרותי, אמר דובר תוספות ביו -סייס החברה רואה הזדמנות “לענות על צרכיהם של אוכלוסיות חולים שונות.” Incyte שואפת להפוך את Zynyz לתרופה הראשונה של PD-1-מיקוד כדי להשיג אישור כנגד קרצינומה אנאלי של תאים קשקשיים עם ניסוי POD1UM-303/interaact2 כיום בשלב III.
אבל אלה רק הדוגמאות המוצלחות. הרשומה הקלינית משופעת גם בעוקבים כושלים.
שוק ה- PD-1 היה עד לעלייה של מו”פ, אך גם Big Pharmas וגם Biotechs בקנה מידה קטן נאבקו לתרגם זאת לטיפולים מוצלחים. פייזר פיתח את Bavencio עם Merck KGAA, שהיה רביעי לשוק אך נאבק להשיג מכירות משמעותיות, והוביל את פייזר להחזיר את זכויות התרופה לשותפה בשנת 2023. הטיפול עדיין משווק על ידי Merck KGAA אך ניהל רק 735 מיליון דולר בתוצאות 2024 שנה מלאה. כך התרחש גם בטיפול ה- PD-1 של נוברטיס טבימברה, שפותח לצד ביגן, כאשר השותפות על התרופה בוטלה בשנת 2023. הטיפול עדיין בשוק אך היה רק 621 מיליון דולר במכירות של 2024 שנה שלמה. הכישלון היחסי של טיפולים אלה מראה שאפילו כוח האש הפיננסי של ביג פארמה לא תמיד מספיק כדי לפרוץ בהצלחה לשוק כעוקב מהיר.
עבור חברות כובע קטן, אמר פיפס כי רבים ניסו לפתח טיפולים משולבים לשיפור היעילות על פני מונותרפיות ולשמור על בעלות על נכסיהם. עם זאת, גישה זו “לא ממש הצליחה להיות טובה כמו שקיוו”, בגלל הכישלונות להראות יעילות משופרת. זה הביא לשותפויות שונות לא מוצלחות, כמו Nektar Therapeutics ו- BMS ‘חקירה’ טיפול משולבו א סיפור דומה ניסוי שלב III של שלב III של אסטראזנקה, נפרש עם Monalizumab.
וודאות אחת עבור אלה שמשקיעים בתרופות לירידה במשקל היא שכמו PD-1s יהיו כישלונות. פיפס חושב שהנפילה יכולה להיות חמורה עוד יותר בהתחשב בהבדלים העיקריים בין שני השווקים.
שווקים שונים, אתגרים שונים
הביקוש לטיפולי PD-1 התבסס על הפוטנציאל שלהם לשפר באופן דרמטי את סיכויי ההישרדות לאנשים עם סרטן. זה הונע ברובו על ידי מרשמי רופאים. שוק GLP-1, לעומת זאת, הוא בהנחיית צרכנים. טיפולי הרזיה של GLP-1 פרצו מהתחום הרפואי המסורתי והוחדרו לתודעה הציבורית ואפילו לתרבות הפופ. ההכרח הרפואי הנתפס הנמוך פירושו גם שיש דיונים מתמשכים בין מפתחי תרופות לשלמים על הנחות לתמחור והנחות בירידה במשקל, מה שישפיע על הכנסות עבור כל משתתפים בשוק. הדינמיקה בשוק האונקולוגי שונה עבור PD-1S, כאשר מפתחי התרופות מתחרים על יעילות ומתרחבים על אינדיקציות מאושרות ולא בתמחורו
החיסרון העיקרי נוסף שזיהה פיפס הוא “נטישת סבלנות”, איפה תוך שנה אחת מרבית החולים יפסיקו ליטול טיפולי GLP-1, כאשר הנתונים הללו יורדים עוד יותר בסימן שנתיים. לשם השוואה, תרופות PD-1 אושרו בתחילה כאשר לא היו אפשרויות טיפול אחרות, מה שאומר שהמטופלים ישלימו קורסי טיפול מכיוון שלא היו מסלולי חלופה להתאוששות מסרטן. הדחיפות בטיפול בסרטן, הן לחולים והן עבור רופאים, אפוא אינה מאפשרת להגיש הקבלות ישירות בין צמיחת מכירות עבור PD-1s ו- GLP-1.
דינאמי שונה דינאמי זה הוביל את פיפס כדי להזהיר את זה כמה הערכות ההצעה כי שוק התרופות לירידה במשקל ימשיך להתרחב בשיעורים הנוכחיים ככל הנראה פגומים. אנליסטים הציבו מכירות פוטנציאליות עד 150 מיליארד דולר בראשית שנות העשרים של המאה העשרים, אך פיפס לא חושב שהשוק יגיע לזה מכיוון שמפתחי התרופות טרם פתרו את הבעיה כיצד לשמור על אנשים על הטיפולים.
ללא שמירה על מטופלים, הכנסות לכל טיפול פוטנציאלי שפותח יכולות להיות מוגבלות, כאשר פיפס ציין כי גם נובו נורדיסק וגם אלי לילי העבירו 2025 הנחיות שהיו “מעט מתחת לציפיות האנליסטים”, אם כי הוא הוסיף כי הדבר יכול להיות גם בגלל בעיות ייצור.
תחום אחד שיכול להתפתח באופן דומה במסעות של PD-1 ו- GLP-1S הוא איסוף האינדיקציות. הרחבת תווית התרופה יכולה לעזור להרחיב את תקופת הבלעדיות שלה ולהגביר את הכנסותיה. מאז אישורו של Keytruda לשנת 2014, מרק עברה לעבוד באיסוף אינדיקציות להוסיף לסגל שלה. התרופה מאושרת כעת לטיפול בכמעט 50 סוגים ושלבי סרטן שונים, החל מריאות למלנומה, שד ועד לימפומה שאינה הודג’קין. התרופה קיבלה גם אישורים מבוססי ביו-סמנים המאפשרים שימוש במוטציות גנטיות מסוימות ללא קשר לסוג הגידול.
אונקולוגיה מציעה מגוון רחב בהרבה של אינדיקציות פוטנציאליות למפתחי תרופות מאשר אלה העומדים לרשות מפתחי התרופות GLP-1. אבל חברות השמנת יתר עדיין יכולות לעקוב אחר ספר המשחקים הזה, אמר פאטל. אכן, נובו ולילי רודפים א אסטרטגיה דומה לתרופות לירידה במשקל שלהם. Wegovy של נובו קיבל א הרחבת תווית לצמצום סיכון לב וכלי דםו לילי, בינתיים, הוסיפה הנהון של ה- FDA לטיפול ב- דום נשימה בשינה חסימתיתו החברות רודפות גם את Steatohepatitis הקשורה לתפקוד מטבולי (MASH), מחלת כליות– אלצהיימר וכן הפרעת שימוש באלכוהולבין אינדיקציות אחרות.
עבור משקיעים המחפשים תרופה פוטנציאלית של שובר קופות משקל שעלולה להופיע מערימת אפשרויות מעריכה, אמר פיפס שיש שלושה שיקולים חשובים: שיפור היעילות, שיפור הסובלנות והיותו ניסוח מולקולות קטן. כל אחד מהם עשוי להציע יתרונות על פני טיפולים שוטפים, כאשר ירידה רבה יותר במשקל עשויה למשוך יותר עניין של מטופלים, ולשפר את הסבילות המאפשרת לאנשים לקחת את הטיפול במולקולות ארוכות וקטנות המציעות יתרונות ייצור ומינון משמעותיים, כמו היכולת לקחת דרך הפה.
זה שונה מהשלבים המוקדמים של שוק PD-1, ציין פיפס, שם המיקוד היה בפיתוח מהיר של טיפול “me-too”. כתוצאה מכך, לדבריו, השקעה במרחב ההשמנה היא “פחות מפתה” בגלל המורכבות של פיתוח מוצר מובחן. מה שעדיין לא ברור הוא איזה גישה יעדיפו משקיעים, כאשר פיפס מתאר את השוק כמי שנמצא ב”הסבבים המוקדמים “של גילוי כיצד לשרת בצורה הטובה ביותר חולים.