לפני שש שנים, ה- FDA מְאוּשָׁר זולגנסמה של נוברטיס כטיפול הגנים הראשון לילדים מתחת לגיל שנתיים עם ניוון שרירי עמוד השדרה. יום רביעי, החברה דיווח נתונים בשלב מאוחר מצורה אינטראטקלית של הטיפול בגנים שנראה כי יעילים בטיפול במחלה הנוירומרית הנדירה בקרב חולים מבוגרים.
“הכל היה בכיוון חיובי”, סיפר ג’ון וו. דיי, פרופסור למדעי הנוירולוגיה והנוירולוגיות והגנטיקה של ילדים בסטנפורד שלא היה מעורב במחקרי נוברטיס, ביו -סייסו “זה נראה כאילו (הטיפול בגנים) בטוח. נראה שאתה רואה איתות ליעילות הטיפול.”
אכן, אף על פי שהמשפט החמיץ את נקודות הקצה המשניות שלו, Zolgensma intrathecal (IT) (onasemnogene abeparvovec או OAV101 IT) עורר שיפור של 2.39 נקודות בסולם המוטורי הפונקציונאלי של הפטיש המורחב (HFMSE)-תקינה של תקינה של תקינה של תקינה של SMA (SMA). זה לעומת 0.51 נקודות עבור אלה שקיבלו ניתוח בושה. במחקר שני שלב IIIB שני, שכונה חוזק, OAV101 זה הוביל לייצוב תפקוד המוטורי במשך 52 שבועות בקרב חולים שהפסיקו את הטיפול באוליגונוקליאוטיד של ביוגן של BIOGENS או SPINREST של ROCHE SMN2 Evrysdi.
בהתבסס על נתונים אלה, שהוצגו ביום רביעי בכנס הקליני והמדעי של איגוד הניוון בשרירים בדאלאס, נוברטיס מתכננת להגיש לאישור ניסוח ה- IT עם סוכנויות רגולטוריות במחצית הראשונה של 2025.
שני הניסוחים של זולגנסמה מתייחסים לגורם השורש הגנטי של SMA על ידי מתן עותק פונקציונלי של האדם SMN1 גן, שחסר בחולים אלה. אם יאושר, OAV101 זה יהיה הטיפול הראשון בהחלפת גנים לחולים עם SMA בגיל שנתיים.
ספינרזה מאושר על ידי ה- FDA לחולים בכל הגילאים עם כל סוגי ה- SMA, ואילו רוש אושר לאחרונה Evrysdi הטאבלט מיועד לחולים שנתיים ומעלה ששוקלים יותר מ 20 ק”ג.
מיועד לחולי SMA ישנים יותר
נוברטיס פרץ במאי 2019 עם אישור ה- FDA של זולגנסמה, הטיפול הגנים הראשון ל- SMA. “כשמדובר בנולדה ברובה, הילדים הצעירים, ראינו שם תוצאות טרנספורמטיביות”, אמר נורמן פוצקי, ראש ההתפתחות העולמי של החברה למדעי המוח וטיפול גנים, אמר ביו -סייס לפני המצגת של יום רביעי. עם זאת, קבוצה נפוצה יותר של חולים הייתה “כבר זקנה מדי … או כבדה מכדי לקבל את הטיפול”, אמר פוטצקי.
היכנסו ל- OAV101 IT, המועבר intrathecally (IT), מה שהופך אותו לבטוח עבור חולים מבוגרים וכבדים יותר, לפי פוטצקי.
אצל חולים אלה, “יש לך חשיפה גדולה יותר מאסיבית, במיוחד לקראת הקצה הגבוה של הספקטרום … זה ידרוש מינונים גבוהים מאוד,” הוא המשיך. “כך שנוכל להקל על כל מה שהוא רעילות הקשורה למינון על ידי מעבר זה עם מנה קטנה ושטוחה אל (נוזל מוחי).” בטח, נוברטיס דיווח כי שיעור תופעות הלוואי היה דומה בין קבוצות הטיפול והפלצבו הן במחקרי ההפעלה והן במחקרי הכוח.
באשר ליעילות, אמר פוצקי כי נוברטיס ראה רווחים מוטוריים שהיו “משמעותיים קלינית”, אך הוא הדגיש את המשמעות של שמירה על התפקוד שהחולים עזבו. במחקרי ההגבה והכוח, SMA כבר גבה את מחירו על אוכלוסיית המטופלים המבוגרת הזו, שהצליחו לשבת אך לא ללכת באופן עצמאי. עם ה- OAV101 IT, אמר פוטצקי, “אתה רואה שיש מניעה של התקדמות נוספת של המחלה, ירידה נוספת, ואיבדת יכולות מוטוריות אלה שהמטופלים זקוקים להם כדי לטפל בעצמם.”
מבין 75 החולים שטופלו בטיפול הגנים של נוברטיס בניסוי Steer, שני חולים הצליחו לעמוד באופן עצמאי, בעוד 15 הצליחו ללכת בסיוע, על פי מצגת החברה.
עם זאת, ליום, התוצאות שנראו עם OAV101 IT במנחה ובעוצמה היו “ניואנסות” יותר מהתוצאות “הדרמטיות” שנראו אצל תינוקות שטופלו בזולננסמה, כמו גם ספינרזה וכן Evrysdiו אכן, הטיפול בגנים לא השיג משמעות סטטיסטית בנקודות הקצה המשניות של הניסוי-קנה מידה נוסף המכונה מודול הגפיים העליונות המתוקנות (RULM) או תגובה של 3 נקודות ב- HFMSE. נוברטיס ייחס את החמצות הללו לתעדוף של ניתוח תת -קבוצתי בהליך הבדיקה המוגן מראש.
אוכלוסייה מבוגרת זו היא “קבוצה קשה לראות תגובה דרמטית מאוד”, אמרה דיי, “מכיוון שהם די מושפעים באופן משמעותי.”
אך למרות שלא הצליחו לעמוד בנקודות הקצה המשניות הללו, נוברטיס אכן אמרו כי הם נטלו בכיוון הנכון כדי “להעדיף בעקביות את ה- OAV101.”
כשנשאל כמה זמן ניתן היה לצפות מההשפעות הטיפוליות, פוצקי הצביע על הנתונים המצטברים מ- Steer, Proctue והמחקר החזק שלב I/II, בו מטופלים שטופלו ב- OAV101 זה עקבו עד שש שנים. עד כה, “לא ראינו אובדן של השפעת הטיפול לאורך זמן”, אמר. ובטווח הארוך המעקב לִלמוֹד מהשלב הראשון מתחיל לניסוי של זולגנסמה, עירוי תוך ורידי יחיד של הטיפול בגנים המשיך להפגין פרופיל חיובי בסיכון תועלת ויעילות עמידה עד 10 שנים לאחר המינון, על פי נוברטיס.
“אני חושב שזה מתקבל על הדעת מבחינה ביולוגית להניח שזה נכון גם עבור (OAV101 IT),” אמר פוצקי.
מסתכל קדימה
משנת 2016 של ה- FDA אישור ספינראזה– הטיפול הראשון ב- SMA – ל- תאורה ירוקה של גרסת טאבלט של Evrysdi בחודש שעבר, העשור האחרון חלה התקדמות ניכרת בטיפול במחלה.
“הגענו מכל טיפול זמין לאפשרויות טיפול מרובות, וראינו שהאימוץ בקהילה היה ממש מהיר, ופרדיגמת הטיפול התפתחה ממש מהר,” אמר פוטצקי.
גם בכנס מד”א, רוק מלומד מוצג נתונים חדשים ממחקר שלב III של ApiteGromab, נוגדן המעכב את הפעלת מיוסטטין בתקווה לספק שיפור משמעותי קלינית בתפקוד המוטורי עבור חולי SMA. בניסוי ספיר, אפטגרומאב פגש את נקודת הסיום הראשונית, והפגין שיפור משמעותי קלינית ב- HFMSE. בנקודת קצה משנית מוגדרת מראש, 30.4% מהמטופלים שקיבלו ApiteGromab ראו לפחות שיפור של 3 נקודות בסולם זה, לעומת 12.5% מחולי הפלצבו.
חברות אחרות עם תרופות SMA בפיתוח כוללות Biohavenשמפתח חוסם קולטני מיוסטטין ואקטיבינים בשם TaldefGrobep Alfa – אם כי המועמד מעד בשלב III בנובמבר 2024 – ו- NMD Pharma, שהוא בודק NMDP-02מעכב ערוץ יון CLC-1, בניסויים בשלב II.
עם זאת, למרות ההתקדמות, פוטצקי ויום הסכימו כי עדיין יש מקום לשיפור.
יום דיבר על הצורך בסמנים ביולוגיים טובים יותר. כמעט לכל החולים המקבלים טיפול שינוי קורס ב- SMA יש ליקויים מוטוריים שיוריים, אמר. השאלה, הוא המשיך, היא האם הגירעונות הנשארים משקפים מחסור מתמשך של SMN או האם גורמים אחרים נמצאים במשחק. אם, למשל, יש “לא מספק (מספר) של נוירונים מוטוריים … כל (שיקום SMN) בעולם אינו (הולך) לפתור את זה.”
אור נוירופילמנט (NFL) זכתה לאחרונה לתשומת לב כסמן ביולוגי אפשרי כדי להראות התקדמות למחלות ולפקח על תגובות הטיפול בחולי SMA. אבל היום לא קונה את זה. “אני פשוט מוצא את זה לא ספציפי ולא רגיש,” הוא אמר. “באופן אידיאלי, היו לנו סמנים ביולוגיים שבאמת משקפים תוכן SMN בסוגי תאים שונים.”
עבור Putzki, השלב הבא ב- SMA הוא לכסות את “כל מגוון החולים” – בדיוק מה נוברטיס שואף לעשות עם OAV101 IT. “נכון לעכשיו, חולים בקטגוריה זו, בני שנתיים עד 18 ומעלה, הם צריכים לסמוך על טיפולים כרוניים” ש”הגיעו עם נטל משמעותי על החולים ועל משפחותיהם “, אמר. “אז קיים טיפול גנטי חד פעמי, אני חושב שמרחב הרבה מהנטל הזה.”
