עריכת גנים, נוגדנים מהגנים הבא מפתח לפתיחת השתלות של בעלי חיים לאדם

פריצות דרך בעריכת גנים יחד עם הדור הבא של נוגדנים נגד CD40L עשויים לעזור לאפשר השתלת קסנו-השתלה-השתלת איברים או רקמות של בעלי חיים לבני אדם-ולספק שער לפיתרון משבר בריאותי עולמי גדול: מחסור באיברי התורם.

כל יום, 20 אנשים בארה”ב מתה ומחכה להשתלת איברים. רשימת השתלות הכליה במדינה היא בערך 90,000 חולים בעומק, אך המנתחים מבצעים רק כ- 25,000-30,000 השתלות בשנה, לפי מייק קרטיס, מנכ”ל Egenesis, ביוטק המתפתח איברי חזיר מהונדסים גנטית ותאים להשתלה. והרשימה הזו לא מתקרבת ללכידת כל החולים הזקוקים לו, הוסיף.

“מציאות המצב היא כ -450,000 חולים בדיאליזה,” אמר קרטיס ביו -סייסו “רוב החולים עם מחלת כליות בשלב הקצה מעולם לא פגעו ברשימת ההמתנה של ההשתלה. אז אם אתה יכול לפתור את בעיית המחסור באיברים, לא רק שאתה יכול לחסל את רשימת ההמתנה, אתה יכול למעשה לחסל דיאליזה.”

Egenesis ואחרים מהמר כי חזירים שנערכים על גנים יכולים לעזור בפתרון הדילמה הזו, ומספקים אספקה ​​אינסופית של איברים זמינים-לא רק כליות אלא גם לבבות וכבדים. עם מחלה לב וכלי דם מוֹבִיל סיבת המוות ברחבי העולם ודירוג מחלות כבד 10^ה– לפי CDCקרטיס אמר שזו יכולה להיות “אחת ההזדמנויות הגדולות ביותר בפארמה.”

מקרי מבחן אנושיים מתחילים לפגוע בחדשות החדשות. במארס 2024 היה כליה חרונית בעריכה גנטית מושתל לגבר בן 62 עם מחלת כליות בשלב הקצה, ובשנת 2023 שני חולים התקבל לבבות חזיר ערוכות גנטית מחברת הבת של יונייטד תרפטיקס. מקבל השתלת הכליה נפטר חודשיים לאחר מכן, אך בית החולים הכללי של מסצ’וסטס, בו בוצעה הניתוח, אמר כי אין שום אינדיקציה לכך שההשתלה היא הגורם.

המטופל הראשון שקיבל לב חרסיני חי במשך חודשיים לאחר ההשתלה עד שהופעה פתאומית של אי ספיקת לב הובילה למותו. צוות ההשתלות באוניברסיטת מרילנד אמר כי ריבוי גורמים הובילו לירידה התפקודית, כולל מצבו הבריאותי הגרוע של המטופל המוביל לשימוש מוגבל במשטר אנטי-דחייה שהוכיח כיעיל במחקרים פרה-קליניים לצורך השתלת קסנוטר. השתלת הלב השנייה נִכשָׁל בגלל דחייה בתיווך נוגדנים, על פי האוניברסיטה.

ברור שיש עדיין מכשולים בהיקף; בראש ובראשונה, דחייה. בהשתלה אנושית-אנושית, אפילו עם שימוש במצבי חיסון, 10-20% מחולי ההשתלה יהיו הִתנַסוּת לפחות פרק אחד של דחייה לאחר השתלת כליות. לצורך השתלת קסנו, המנתחים יצטרכו להעלות את האנטה כדי למנוע ממערכת החיסון לאלץ את איבר החזירה החדש. בעוד ששינויים גנטיים באיברי בעלי החיים יכולים לעזור למנוע את הדחייה, מומחים אומרים כי נוגדנים של חסימת חסימה מהגנים הבא עשויים לעשות את ההבדל, עם קומץ בהתפתחות מוקדמת או אמצעית.

עבודה יסודית זו מניעה הרבה התלהבות משקיעים במרחב ההשתלה שלא ראה חדשנות רבה בשלושים השנים האחרונות, כך סיפר תומאס סמית ‘, אנליסט מחקרי בכיר ב- Leerink Partners, ביו -סייסו “זה מוקדם, אבל זה מרגיש שאנחנו על הסף של משהו שיכול להיות די טרנספורמטיבי באופן שאנחנו מתמודדים עם השתלת איברים.”

100 שנה בהתהוות

מנתחים בוחנים את ההשתלה הקסומה במשך למעלה ממאה שנה, עם ניסיונות השתלת האיברים החלקיים הראשונים, בין שימפנזים לבני אדם, נכנסים ל שנות העשריםו כיום, ההתקדמות בעריכת גנים עשויה לחולל מהפכה בשדה השתלת האיברים.

הגישה של Revivcor כוללת עריכת 10 גנים בגנום החזיר כדי להגביל את צמיחת האיברים ולמנוע דחייה, דלקת ויצירת קריש דם באיבר המושתל. EGENESIS מבצעת באופן דומה שלוש סוגים של עריכות גנים לחזירים שלה: הפעלת רטרו -וירוסים בגנום החזיר המהווים סיכון לבריאות האדם, תוך ביטול אנטיגנים האחראים לדחייה חריפה והכניסו גנים רגולטוריים אנושיים לקרישה, תאימות, השלמה, חסידות אינטרסית.

“זה דומה למקבילה של דיכוי חיסוני”, אמר קרטיס על הגנים הרגולטוריים האנושיים שהחברה מוסיפה. עוד ציין קרטיס כי יחד עם דיכוי חיסוני מודרני, גנים אלה חשובים מאוד לתפקוד השתל לטווח הארוך.

אולם עריכות גנים בלבד אינן מספיקות בכדי להבטיח קבלת אנושיות של אברי החורש. בעוד שכל השתלת איברים מחייבת דיכוי מערכות חיסוניות קבועות כדי למנוע מהגוף לתקוף את האיבר הזר, הובלות קסנוטרס ידרשו רמה גבוהה יותר של טיפול, כך אמר אדם גריזמר, חבר בכיר בצוות המחקר של Xenotransplant ב- NYU Langone, ביו -סייסו

הוא הסביר כי ההשתלה האופיינית לאדם-אנושית בדרך כלל דורשת הידלדלות תאי T בזמן ההשתלה, ואחריה סטרואידים, תרופת הזרקה נגד חיסון. מרבית החולים מתכווצים מהסטרואידים שישה חודשים לאחר הניתוח ונשארים בשתי התרופות האחרונות לטווח הארוך.

“המשטר הזה אינו חזק מספיק כדי למנוע דחייה ב- Xeno,” אמר גריזמר, תוך שהוא מציין מחקר במודלים של פרימטים. אבל “יש יתרון חזק מאוד של הישרדות קסנוגרפט כשאתה משתמש בתרופות חדשות הנקראות נוגדנים של מצור קוסמולציה.”

מיקוד לדחייה

נראה כי המסלול המשמעותי ביותר המעורב בדחייה הוא האינטראקציה בין שני חלבונים על פני תאים, CD40 ו- CD154, ציין גריזמר. המובילה במרחב זה היא אלדון, המקדמת נוגדן נגד CD40L הנקרא Tegoprubart המונע את האינטראקציה בין שני חלבונים אלה. הנכס נמצא כרגע ב שלב II ניסוי קליני להשתלת כליה מסורתית ובדיקות פרה-קליניות לצורך השתלת XENOTRANTATION, אך הוא שימש במחקרי שימוש חמלה מרובים בשיתופי פעולה עם EGENESS וגם עם יונייטד טיפול, על פי המנכ”ל דייוויד-אלכסנדר גרוס.

סמית ‘אמר כי הבחירה של Tegoprubart בכמה מה- Xenotransplants הראשונים היא “דבר חיובי מאוד עבור אלדון.”

גרוס תיאר את מנגנון הפעולה של Tegoprubart כמי שחיסון יותר מאשר דיכוי חיסוני. מבחינה היסטורית, תרופות חיסוניות פעלו על ידי השמדת תאי דם לבנים. “הגישה בה אנו משתמשים היא הרבה יותר ממוקדת, מודרנית יותר ואינה פועלת על ידי מחיקת אוכלוסיות של תאי דם לבנים”, אמר גרוס ביו -סייסו “אנו מונעים את הפעלת מערכת החיסון ומקדמים את מערכת הבלימה של מערכת החיסון.”

אלדון מקווה שהנוגדן שלו יכול להחליף מעכבי קלצינאורין (CNI) הנפוצים במערך התרופות ההשתלה. באופן פרדוקסאלי, תרופות CNI הן נפרוטוקסיות, כלומר הן פוגעות בכליות לאורך זמן. בנוסף, CNIs גורמים ליתר לחץ דם ולהרוס את התאים המייצרים אינסולין של הלבלב, מה שמפעיל סוכרת לאחר ההשתלה, הסביר גרוס.

מעניין לציין כי מסלול CD40 מכוון בעבר לדחיית איברים – באופן לא מוצלח. נוברטיס הפסיק את התפתחות הנוגדנים שלה iscalimab לאחר וואמי כפול כשלים בהשתלת כליות וכבד בשנת 2021 וב 2022, בהתאמה. סמית ‘אמר כי הכישלון היה הפתעה לתחום, והדעה המהדהדת הייתה שהיא נבעה מיקודו של איסקלימב לקולטן CD40, במקום הליגנד CD40. יש “יתרון רב-שיני שאתה מקבל על ידי מיקוד לליגנד”, הסביר.

מאז, חברות מרובות הוכיחו כי מיקוד לליגנד CD40 יעיל במחלה אוטואימונית ובדלקת נוירואין. אלדון לומד Tegoprubart ב- ALS, בעוד נוברטיס בודק את Frexalimab טרשת נפוצה ו- UCB וביוגן מעריכים את הדפיירוליזומאב פגול ב זאבת מערכתית אריתמטוזוסו בינתיים, הנוגדן של טוניקס פרמצבטיקה TNX-1500שממקד גם לליגנד CD40, השלים ניסוי שלב I במניעת דחיית איברים בהשתלות מסורתיות אנושיות-אנושיות. הביוטק משתף פעולה במחקר קסנו -השתלה פרה -קליני עם בית חולים כללי המוני.

שילובים עשויים להיות גם המפתח. בשנת 2023 פרסם Egenesis מאמר ב טֶבַע קרטיס אמר כי זיווג איברי העריכה של הגנים של החברה עם Tegoprubart איפשר לכליות החורש לשרוד בקוף במשך יותר משנתיים ולספור. “זה השילוב הזה שבאמת מגיע להתקדמות בהשתלה זו של מינים.”

הדרך לאישור

אולם לפעמים, מה שעובד בקוף אינו מתרגם להתפתחות קלינית לבני אדם, אמר גריזמר, בהתייחס לחולה האוניברסיטאי של אוניברסיטת מרילנד קסנו -השתלה מְפוּתָח דחייה בתיווך נוגדנים לאחר השתלת לב חרוזית.

“אנחנו עדיין במספרים קטנים היום,” אמר גריזמר ביו -סייסו “כל הסיבה שהתחום קיים היא מכיוון שאין לנו מספיק איברים לכולם. כדי לתקן את הבעיה, Xenotransplant יצטרך לספק כ -130,000 איברים בכל שנה, ועד כה, החוויה המפוארת עם המקבלים האנושיים היא בסביבות שבע.”

גריזמר אמר כי יש צורך במחקרים קליניים בקנה מידה גדול בכדי להבין את היעילות האמיתית של נוגדנים נגד CD40L אצל בני אדם. “התרחיש הטוב ביותר”, הוא אמר, הוא שטגופרוברט “הוא תרופת נס” היעילה ביותר ועובדת גם בבני אדם כמו בפרימטים. “עם זאת, יש אפשרות, זה לא יהיה המקרה, ואז נצטרך לסמוך על מדכאי חיסון שונים.”

לעת עתה, תוכנית ההשתלה של NYU Langone משתמשת במשטר דיכוי חיסוני סטנדרטי ומאושר קלינית שווה למה שישמש בדרך כלל כאשר לחולה השתלה יש מערכת חיסונית מאתגרת במיוחד.

בינתיים, גם Egenesis ו- United Therapeutics עוברים לעבור את התוכניות שלהם לעבר מסלול הניסוי הקליני המסורתי ולא השימוש “חד פעמי” הנוכחי, אמר סמית ‘. “כשאתה מתחיל לייצר נתונים מבוקרים באמצעות מחקר בחסות החברה, יש לך כמה מאותם אינטראקציות רגולטוריות ותוכל להתחיל לצבוע את הדרך לקראת אישור.”